2009年6月，兰新客运专线于获中国国务院批复，据悉该线路建成后，新疆到北京、上海、广州的运行时间将压缩到四分之一，实现夕发朝至[4]。
2009年11月4日，正式开工建设，计划工期5年，设计时速约为300公里每小时[5]。
2014年5月15日，用于“试跑”的CRH2型动车组检测车型号CRH2-061C抵达乌鲁木齐[6]。
2014年6月3日，新疆段进入联调联试阶段[7]。
2014年9月9日，青藏铁路公司开始兰新客专（青藏铁路公司管段）的联调联试工作。
2014年11月16日，乌鲁木齐南站至哈密段开通运营，成为兰新客专第一个开通运营的区间段。
2014年11月26日，兰新客专（青海段）开始进行运行试验。
2014年12月26日，全线开通运营[8]，乌鲁木齐南站到兰州西开行两列直通动车组，两地间的旅行时间由18小时缩短至12小时左右[9]。（实际除兰州西站外，截止2022年4月，乌鲁木齐并未能开行至北京、上海、广州等地的动车组列车，而使用中国铁路25T型客车运行于兰新客专），现有兰新铁路复线以货运为主。
2015年12月10日，CRH2G型动车组列车首次在新疆乌鲁木齐动车所亮相[10]。据官方称CRH2G型动车组具有耐高寒、抗风沙、耐高温、适应高海拔、防紫外线等特点，还能经受±40℃的高寒高温、在11级大风下安全运行[11]，适合兰新客运专线的气候条件[12]。但实际运营中，由于该车型功率较小，无法适用于兰新客专大长坡道的运营要求，CRH2G型动车组逐步从乌鲁木齐铁路局转配至西安铁路局与昆明铁路局[13]。
2016年1月18日，兰新客专民和南站至乐都南站区间1759公里+428米处的张家庄隧道发生地质灾害，造成接触网故障，致使兰新客专于2月20日22时58分停止供电运行，直至5月1日兰新客专全面恢复运行[14]。
2016年7月15日，连续降雨路基受损，部分列车迁回运输,动车单线运行，2016年9月恢复,但通过速度限速60km/h。
2016年8月12日，乌鲁木齐站正式投入运营，所有动车组列车由原先的乌鲁木齐南站改为乌鲁木齐站始发终到。
2018年9月1日起，所有进出疆列车不再停靠乌鲁木齐南站，客运业务转由乌鲁木齐站承担[15]。
2018年12月24日，所在山体发生变形,2018年12月25起，兰州西至西宁段暂停运营，由于张家庄隧道病害需长期整治，仅开通西宁至乌鲁木齐南段。整修至2020年10月11日恢复运营。
2020年10月10日，兰新客运专线兰州西至西宁段恢复运营[16]。
2020年10月11日，乌鲁木齐至西安间首次开行动车组列车，全程最短用时13小时15分钟。这是兰新客专开通6年后，开行的第二趟出疆方向动车组列车，标志着兰新客专开始进入全国高铁网络[17]。
2021年6月1日，因西宁至兰州段张家庄隧道报警，兰新客专再次停运[18]。本次检修长达近两年时间。
2021年7月1日，西安北站至乌鲁木齐站的D2708/D2701次动车组列车更换成CRH5E型卧铺动车组[19]。
2021年12月5日，兰新客专山丹马场站正式通车运营，为世界海拔最高高铁站[20]。
2022年1月8日，青海门源县发生6.9级地震，震中位于青海、甘肃两省交界处，此后又发生5.1级、5.2级强余震，地震造成兰新客专隧道群发生局部塌方、铁轨变形、桥梁倾斜，局地交通、市政等基础设施受损严重，是1月份损失最重的自然灾害[21]。兰新客专浩门至清水北区段封锁，山丹马场站停用[22]。
2022年1月19日，乌鲁木齐站至张掖西站区段恢复D56/5次动车组列车1对，临时加开张掖西至嘉峪关南D9051/2次动车组列车1对，兰州铁路局管内张掖西站、临泽南站、高台南站、酒泉南站、嘉峪关南站恢复办理客运业务[23]。2月16日至20日，兰州西至西宁间D55次恢复开行，车次改为D4931次。[24]张掖至青海段暂无高铁运营。
2022年3月24日，兰新高铁提质达速工程项目张家庄隧道绕避改线工程开工，改建长度5.22公里，工期579天；西宁至张掖段隧道原位复旧整治和桥梁重建工程同步实施，建设工期8个月，在此期间经过兰州西至西宁区段的列车借道兰青铁路运行[25][26]。
2022年4月10日起，乌鲁木齐南站恢复办理客运业务，5对客车恢复办理旅客乘降业务[27]。
2022年8月7日，兰新客专门源震灾整治项目主体工程顺利完工[28]。
2022年9月15日，兰新客专恢复开行兰州西至乌鲁木齐、敦煌、嘉峪关南、玉门，嘉峪关南至西安北，西安北至敦煌，张掖西至西安北，乌鲁木齐至西安北、兰州西方向列车9.5对。据中新社9月1日报道，截至目前，因地震灾害受损的兰新客专复旧整治工程顺利完工，并通过验收，甘肃、青海两省间的兰新客专浩门至张掖段恢复正常运行条件[29]。据西宁火车站官方微博发布，2022年9月15日17时25分，西宁市城北区二十里铺镇九家湾村发生山体滑坡，山体滑坡据兰新客专线路25米，按照青海省防灾指挥部要求，西宁至大通间铁路暂停运营，受此影响该区间运行列车在运行途中折返始发站，在此期间西宁至张掖西区间仍然处于停运状态。
2022年10月4日，新疆乌鲁木齐发布关于乌鲁木齐市严防疫情风险外溢工作措施的公告，各区县人员暂不离乌，暂停全疆离疆客运列车，兰新高铁出疆列车即日起停止运行。12月1日，兰新客专出疆列车逐步恢复开行[30]。
2023年5月17日，兰新客专震灾复旧项目铺轨工程开始施工，铺轨长度为10.459公里。同年7月1日，兰新客专蘭州西至張掖段恢復通車，蘭州西至西寧段同時提速至最高時速250km/h運行，同時部分來往新疆至內地的普速列車改經兰新客专行走，以增加既有蘭新鐵路的貨運能力。[31]